原发皮肤淋巴瘤是较为少见的结外淋巴瘤，具有特殊的临床病理特征。英国的Whittaker教授在BLOOD杂志上发文，以3个病例为媒介对蕈样肉芽肿（MF）及其白血病变体和Sézary综合征（SS）的诊断及治疗进行了探讨。

表1与表2总结了现有的治疗选择，表3与表4是ISCL/EORTC提出的分期标准，表5是疾病诊断之初应做检查的推荐，表6为各期患者的预后（表1-6见文后所附内容）。

临床病理学标准是MF/SS诊断的主要依据，同时还可以与其它少见淋巴瘤亚型鉴别；国际皮肤淋巴瘤协会（ISCL）提出病理诊断早期MF，但是红皮病型MF（E-MF）诊断最具挑战性，经常需要反复皮肤活检。AJCC现已采纳ISCL/EORTC更新的分期系统，临床分期IA-IB、无淋巴结肿大患者，不必进行更多分期检查，正确的检查要求见表1。

粗针或切除活检可疑淋巴结能提供精确的病理评估，细针活检通常不充分；骨髓活检并非必需，除非伴有无法解释的血液学异常；几乎2/3的患者表现为IA-IIA，早期MF预后很好，约25%患者发展为进展期疾病，进展期患者预后很差；现已鉴定了多个预后因子，早期和进展期疾病各有其预后评分。

病例1早期IB-IIA中危疾病

62岁男性，皮肤红斑和斑块病史5年，按照银屑病治疗无效（图1）。检查发现多形性红斑和斑块，累及肢带部位，受累面积是体表面积（BSA）的45%，mSWAT评分60，无外周淋巴结肿大，血常规淋巴细胞分类正常，人类T淋巴细胞病毒-1阴性。

图1红斑与斑块（IB/T2b）

红斑活检见淋巴细胞浸润（CD3+CD4+CD7?CD30?，增殖指数低），表皮浸润不明显。斑块活检见中等大小淋巴细胞亲毛囊性浸润，轻度异型性，表型一致，无大细胞转化（LCT）。斑块中发现一个T细胞克隆，既非红斑也非外周血来源。上述临床病理学特征与MF一致（亲毛囊性蕈样肉芽肿变体ⅠB；T2bB0a）。

上述表现是许多早期患者的典型表现，但是亲毛囊性斑块（T2b）发展为进展期疾病风险更高，早期单独存在斑块（T1b/T2b）也是不良预后因素，说明肿瘤负荷更大或是对局部治疗发生耐药可能更大。根据预后指数，该患者至少具有2个不良预后因素，提示为中危，预期5年生存87.5%。

患者接受补骨脂素和UVA光疗（PUVA），一周2次，共16周，达部分缓解（PR），曲面部位有斑块残留。PUVA又进行了3个月，未产生进一步疗效，局部放疗（8Gy）后完全缓解。8个月时疾病复发，mSWAT评分45，由于PUVA反应持时短，拟改变治疗，可选方案包括贝沙罗汀、干扰素（IFN-α）或电子束全身照射（TSEB）。患者接受低剂量TSEB（12Gy），疾病完全缓解且耐受良好。

无病生存15个月后疾病再次复发，mSWAT评分50，腹股沟淋巴结可触及，PET-CT证实腹股沟和股淋巴结低摄取活性，最大淋巴结位于右侧腹股沟，最大径2cm，切除活检见皮病特征（淋巴结分期N1，分期ⅡA）。患者接受IFN-α万单位每周3次治疗，3个月后获PR，继续IFN-α维持治疗，持续PR状态现已20个月。

如果患者疾病再次复发或进展，将考虑重新PUVA治疗并口服贝罗沙汀维持治疗；还可以接受另一疗程低剂量TSEB，与高剂量TSEB（30-36Gy）不同，低剂量TSEB可以重复进行；此外患者还可以选择加入临床研究。本例患者说明明显皮肤受累疾病（T2b）需要多种局部与全身治疗干预，对早期疾病但局部治疗无持续反应者需全身维持治疗。

目前共识认为窄波UVB（TLO1）治疗反应率低、缓解持续时间短，尤其对斑块型损害。红斑（T1a/T2a）患者对PUVA反应率很高，但持续CR者少，而且UVA累积增加皮肤恶性疾病风险，维持治疗较少进一步获益。UVB治疗更加方便，较PUVA更安全，Whittaker教授对红斑为主患者经常先采用UVB治疗，反应不理想时转为PUVA，斑块型患者则开始就采用PUVA。

虽然包括糖皮质激素在内的局部治疗对明显的皮肤受累疾病获益很小，但是氮芥却是一种有效的治疗方法或是对其它治疗的一种补充。氮芥凝胶（0.02%）现已获FDA批准。

皮肤淋巴瘤对放疗高度敏感，是MF的有效姑息治疗手段，特别是光疗拮抗患者。多数患者的靶区为表皮和真皮，可采用低穿透性的表浅光束放疗，而较厚损害可能需要更高能量光束。低剂量治疗方案（如8～12Gy）倾向于改善症状。通常真正的局部MF较少，这种损害可给予治愈性局部放疗，剂量倾向于30Gy，大部分患者获得无病生存。

TSEB治疗仍是MF的最佳治疗选择之一，CR率高、临床获益明显，但OS无改善。TSEB治疗需要6～10周，获CR的可能性以及治疗的反应时间随着疾病分期增加而减少，T1期疾病放疗CR率＞80%，而T4期则只有30%。5年无复发生存率T1为40%～60%，而T4疾病不足10%。

以往TSEB为高剂量，但近期数据显示低剂量也能产生很好的RR，88%～95%，当然CR率低于高剂量治疗，但治疗反应时间二者相似。虽然低剂量TSEB的CR率更低，但这种方法可重复进行，耐受良好，姑息治疗效果良好。TSEB治疗后可给予PUVA维持治疗、局部氮芥治疗以及其它治疗如补骨脂素或IFN-α。

病例2红皮病型疾病

60岁男性，全身红斑4年，痒感明显，mSWAT评分（图2），腹股沟和腋窝淋巴结增大，PET-CT见腋窝最大淋巴结直径2.5cm，中等摄取活性。淋巴结活检见皮病性改变。皮肤活检见淋巴组织T细胞浸润。

外周血淋巴细胞（PBL）增多，流式检查CD4+淋巴细胞增生，CD8细胞相对减低，CD4+CD26?和CD4+CD7?细胞增加，血涂片异常单个核细胞与Sézary细胞特征一致。所有表现符合SS（IVA1期）。

图2红皮病型（SSIVA1）

给予补骨脂素和体外光分离置换法（ECP）治疗，6个月后红斑明显改善，痒感改善，PBL改善，PR持续4个月后进展，PBL增至7×/L，再次PET-CT见腋窝淋巴结肿大明显，摄取活性增加，粗针活检证实存在LCT。阿仑单抗治疗12周，皮肤、淋巴结和血液获得临床CR，拟行减低剂量异基因移植巩固治疗，因无同胞供者，所以开始寻找无关供者。

红皮病型疾病诊断很具挑战性，因为30%病例皮肤组织学改变无诊断意义。该病例外周血CD4淋巴细胞增生，皮肤、血和淋巴结中T细胞克隆一致，支持SS，流式检查和Sézary细胞比例也支持SS，E-MF无血液累及（IIIA）或Sézary细胞含量低（＞5%，总数＜1.0×/L，IIIB）。除非大细胞变体，Sézary细胞形态学变化不显著，细胞标志也不特异，流式结果分析很具挑战性。

SS的预后依赖是否存在淋巴受累（IVA1期和IVA2期），IVA1期的5年OS率和疾病特异性生存率分别为37%和41%，SS中位生存3.1年，而E-MF无血液受累者（IIIA）中位生存4.7年。红皮病型SS/MF的预后可以进一步分层，根据3个独立不良预后因素中位总生存从1.5～10.2年，不良预后因素包括年龄、淋巴结受累和外周血受累。

NCCN和EORTC的共识认为SS不应将化疗作为一线治疗（图3），而免疫生物学治疗可产生30%～80%临床反应，包括ECP或是ECP联合IFN-α和补骨脂素，但如果存在高级别转化性疾病则对上述治疗无反应。二线治疗包括阿仑单抗，它对红皮病型MF/SS的有效性超过了进展期无外周血累及的MF。

图3红斑和斑块（IB/T2b）

近期FDA批准组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）伏立诺他和罗米地辛用于治疗难治复发皮肤T细胞淋巴瘤，为SS的二线治疗提供了新选择。伏立诺他为口服制剂，抑制Ⅰ和Ⅱ型组蛋白去乙酰化酶，ORR为24%～30%，58%患者痒感减少。

最常见副反应为胃肠道或全身症状、血液学异常和味觉异常，多为轻至中度。罗米地辛ORR率更高，某些亚类患者能持续缓解，E-MF和SS可能更有效。最近有研究显示抗CCR4（mogamulizumab）对难治复发SS疗效优异。

单药化疗包括脂质体阿霉素和吉西他滨，虽然有效，但反应持续时间短。口服甲氨喋呤和苯丁酸氮芥治疗E-MF和SS也能获得姑息效果。虽然放疗和TSEB对红斑性疾病较少有效，但是放疗具有姑息作用，可用于皮肤肿瘤、局部大包块淋巴结或是累及口咽的疾病。

因为MF/SS患者有限，所以移植数据很有限，欧洲血液和骨髓移植协会（EBMT）和国际血液和骨髓移植中心（CIBMTR）近期公布了注册数据：标准强度异基因干细胞移植能诱导CTCL可持续完全缓解，有报道采用减低强度方案处理仍可获得持续CR。总之异基因移植对于进展期MF和SS可用作巩固治疗。

病例3进展期疾病（IIB-IVB期MF）

52岁女性，多形性红斑和斑块病史18个月，累及肢体和骨盆肢带区（图4）。根据临床病理学特征诊断MF（IB/T2bN0M0B0b）。

图4疾病进展（IIB）

虽然光治疗很成功，但患者右腕出现了一个4cm溃疡型肿瘤（IIB/T3），活检内见中等大小多形性T细胞（CD3+CD4+CD30+）非嗜表皮性浸润。PET-CT只是皮肤肿瘤有活性摄取。肿瘤对放疗和PUVA治疗有反应，达良好PR，5个月后停用。患者保持了4年的良好状态。

其后出现大包块型腋窝淋巴结（3cm），粗针活检见大的不典型原始淋巴样细胞（CD4+CD30+）浸润，诊断LCT（IVA2）。PET-CT未见其它异常，给予CHOP方案化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松），2周期后获得CR，4周期后出现明显的皮肤疾病复发，但淋巴结仍是完全缓解状态。

患者体重减轻，出现吞咽困难，PET-CT见口咽部摄取活性增加，双下肺有几个摄取活性增加的小结节。活检证实为转化的高级别淋巴瘤（CD3+CD4?CD30+），与皮肤和淋巴结的T细胞克隆一致。口咽肿瘤放疗后缓解。

接下来的治疗选择包括姑息性单药化疗（吉西他滨）或是brentuximabvedotin临床试验。患者加入临床试验，随机分入brentuximabvedotin组，肺结节和皮肤肿瘤在4个周期治疗后消失，但皮肤红斑和斑块仅是部分缓解，患者继续brentuximabvedotin治疗，同时寻找供者拟行减低预处理强度的异基因移植。

虽然多数早期疾病呈现惰性过程，但仍有部分疾病出现进展，缺乏LCT的MF可有CD30表达，这种疾病的临床过程通常为惰性。此外如果患者以往有MF病史，那么CD30表达并不是原发皮肤间变大细胞淋巴瘤的特征。

PET在MF和其它CTCL变体中的作用仍不清楚，但PET很容易检测到皮肤摄取活性增加的疾病，而且能鉴定大部分外周淋巴结。本例患者淋巴结活检时出现LCT，LCT定义为浸润中存在＞25%大细胞（是小淋巴细胞体积的4倍及以上），或是这些细胞形成显微镜下可见结节。MF转化发生率8%～39%，LCT通常提示不良预后或是疾病进展。虽然LCT多与进展期疾病相关，但也可发生于疾病早期。

本病例强调了MF的临床异质性，什么时候增加治疗强度也是一种挑战。虽然全身多药化疗多用于进展期疾病，但对MF来说，联合化放疗较保守的序列治疗并无生存获益，而且化疗后较早发生复发，最重要的是化疗后患者通常出现耐药性皮肤红斑和斑块。全身治疗的选择依赖患者年龄、PS评分、疾病发展速度、骨髓抑制风险以及分期。

很多化疗药物证实对MF/SS有效，包括烷化剂、蒽环类药、嘌呤类似物和足叶乙甙。虽然单药或联合化疗对进展期MF/SS能产生较高治疗反应，但通常治疗反应不能持久。目前尚无优异的多药化疗方案可用于MF，以CHOP方案为基础的化疗并不让人满意，因为发生感染、骨髓抑制风险增加，且化疗反应只是中度。

单药治疗目前为优选，但年轻难治患者或明显淋巴结肿大或内脏受累或有躯体症状以及需要快速降低肿瘤负荷者除外。其它治疗无效的进展相对缓慢的患者可考虑苯丁酸氮芥、环磷酰胺或足叶乙甙治疗，对快速进展疾病，单药吉西他滨、喷司他汀或脂质体阿霉素的ORR为50%～80%。

EORTC研究显示脂质体阿霉素的ORR和CR很低，分别为40%和6%，吉西他滨的RR率高，但骨髓抑制是问题。由于RR率低，缓解时间短，化疗通常只用于姑息治疗，更佳的治疗策略应当选用生物治疗，如干扰素或HDACi。Brentuximabvedotin、Denileukindiftitox（DD）、HDACi、普拉曲沙、雷那度胺或蛋白酶体抑制剂都可用作全身治疗。当然患者也可以参加临床试验。

结语

虽然MF和SS的预后分层上有了很大进步，但进展期患者的治疗仍非常具有挑战性。MF和SS通常对化疗耐药，但对生物制剂的反应率30%~40%，但完全且持续的治疗反应罕见。

最近高通量测序研究显示SS和MF的治疗可能面临更大挑战，因为多个信号途径受累，鉴别正确的小分子抑制剂进行治疗必然十分困难。异基因移植对少部分患者可产生完全临床缓解，但总的反应率仍很差。此外靶向免疫治疗也是治疗选择之一。

表1MF/SS治疗选择

表2Ⅲ期MF和SS的一线与二线治疗推荐

一线治疗

评论

ECP

毒性有限，耐受良好，可以通过形态学、流式细胞学和分子学研究明确血中的T细胞克隆，不适合Ⅳa和Ⅳb患者，甲氧沙林的副作用少见，需要良好的静脉通路，减少感染风险，经常与干扰素、贝沙罗汀、糖皮质激素和小剂量甲氨喋呤联合应用，疾病改善需要数周，有时数月可能也未达最大改善，持续反应常见

干扰素α

主要治疗困难是耐受性和并发症，有时反应持久，但使用不太方便，主要副作用包括疲劳、食欲减退和情绪变化。推荐随访有无血细胞减少和甲状腺功能异常，使用剂量较高，可与维A酸、PUVA、贝沙罗汀等联用

PUVA+干扰素α

用于Ⅲ期疾病，通常不单独应用PUVA，每周治疗2-3次，限于有限的病灶

贝沙罗汀

见表1，可加入ECP和干扰素

甲氨喋呤

见表1

二线治疗

阿仑单抗

见表1，合适的患者可用于一线

伏立诺他/罗米地辛

见表1，没有数据显示加入ECP或干扰素

普拉曲沙

见表1

异基因移植

合适的患者

新药或临床试验

SS患者，推荐用于贝沙罗汀、HDACi和DD之后、化疗前

化疗

化疗方案很多，选择主要与患者耐受性相关，多数缓解时间较短，移植适合有选择的患者

表3MF和SS的ISCL/EORTC修订分类

TNMB分类

皮肤

T1有限的红斑和斑块，斑块覆盖体表面积＜10%，分为T1a（红斑）和T1b（红斑±斑块）

T2红斑和斑块，斑块覆盖体表面积≥10%，分为T2a（红斑）和T2b（红斑±斑块）

T31个或多个肿瘤（直径≥1厘米）

T4红斑融合，超过体表面积80%

淋巴结

N0临床上未见异常淋巴结，不需活检

N1外周淋巴结异常，病理学1级或NCILN0-2

N1a克隆阴性

N1b克隆阳性

N2外周淋巴结异常，病理学2级或NCILN3

N2a克隆阴性

N2b克隆阳性

N3外周淋巴结异常，病理3-4级或NCILN4，克隆阴性或阳性

Nx外周淋巴结异常，缺少病理学

内脏

M0没有内脏器官受累

M1内脏受累，必需有病理学证实

血

B0缺少明显血液受累：≤5%的外周血淋巴细胞是Sezary细胞

B0a克隆阴性

B0b克隆阳性

B1＞5%的外周血淋巴细胞为Sezary细胞，但未满足B2标准

B1a克隆阴性

B1b克隆阳性

B2≥1.0×/LSezary细胞且有克隆阳性

表4ISCL/EORTCMF和SS的修订分期

T

N

M

B

ⅠA

1

0

0

0，1

ⅠB

2

0

0

0，1

ⅡA

1，2

1，2

0

0，1

ⅡB

3

0-2

0

0，1

Ⅲ

4

0-2

0

0，1

ⅢA

4

0-2

0

0

ⅢB

4

0-2

0

1

ⅣA1

1-4

0-2

0

2

ⅣA2

1-4

3

0

0-2

ⅣB

1-4

0-3

1

0-2

表5MF和SS的初始分期评估

初始推荐评估

体格检查包括

确定皮肤损害类型

如果只有红斑/斑块或红皮病，评估受累皮肤占BSA的比例，注意有无溃疡性损害

如果有肿瘤，确定损害个数，累积损害体积，最大损害的尺寸，身体受累区域

评估可触及肿大的淋巴结，尤其是直径≥1.5cm或是有硬度、不规则、成簇或固定的

评估器官肿大

皮肤活检

如果只能活检一处则选择最坚硬处

免疫表型至少包括：CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8以及B细胞标志如CD20，CD30在淋巴瘤丘疹样病、间变性淋巴瘤或大细胞转化时应进行检查，如果mogamulizumab可用还应做CCR4

评估TCR基因重排的克隆性

血液检查

CBC及细胞分类，肝功、LDH、生化检查

TCR基因重排以及与皮肤克隆是否存在关系

分析异常淋巴细胞，Sezary细胞绝对计数以及流式细胞学评估（包括CD4+/CD7或CD4+/CD26-）

影像学检查

T1N0B0、健康且无特异性器官症状者及T2N0B0、有限皮肤受累者，影像学检查只限于胸片或外周淋巴结超声，证实无淋巴结肿大

除了IA期或有限的T2期、无淋巴结肿大或血液受累的患者，所有患者都要接受胸腹盆腔CT±FDG-PET以进一步评估有无淋巴结肿大、内脏受累或异常化验检查

如果患者不适合CT检查，可采用MRI检查

淋巴结活检

直径≥1.5cm或有硬度、不规则、成簇或固定的淋巴结应切除活检

活检位置：皮肤受累区域最大的引流淋巴结优先，如果FDG-PET存在，取SUV最高淋巴结；若无更多影像学信息、多个淋巴结增大且大小相似，则活检顺序为颈部、腋窝和腹股沟

分析：光镜评估病理改变、流式细胞学和TCR基因重排

表6MF/SS预后

分期

5年OS，%

10年OS，%

ⅠA

94~

88

T1a

97

91

T1b

91

80

ⅠB

73~86

70

T2a

85

75

T2b

81

64

ⅡA

78

52

ⅡB

40-65

34

ⅢA

47-60

37

ⅢB

40-56

25

ⅣA1

37-48

18

ⅣA2

18-33

15

ⅣB

18-39

NR

编辑：张跃奇

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