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病例分享：医院郑亮专家点评：医院陈奕贵

我国是胃癌高发国家，年我国胃癌新发病例48万例（占全球44%），死亡病例37万例（占全球48%），其发病率和死亡率均位居我国恶性肿瘤第3位。胃癌异质性高，总体预后不佳，亟待提高综合治疗效果。晚期胃癌中有大约22%的病人HER2过表达，ToGA研究证实，曲妥珠单抗联合化疗能显著提高HER2过表达晚期胃癌患者治疗反应率，改善患者生存状况，因此曲妥珠单抗被推荐用于HER2过表达晚期胃癌的一线治疗。曲妥珠单抗生物类似药的出现则为临床和患者提供了更多的用药选择，本文通过一例HER2阳性晚期胃癌的病例，向大家阐述汉曲优?联合化疗治疗HER2阳性晚期胃癌的临床疗效及安全性。

注：本文中汉曲优?为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗

病例分享

郑亮主治医师，医学硕士

医院腹部肿瘤内科

病史简介

患者：男，53岁，KPS评分：90分

主诉：上腹闷痛半月

既往史：无高血压、无糖尿病、肾病史，否认肝炎、结核等传染病史，否认手术史及过敏史，无输血史，无其他特殊病史。

家族史：否认家族性肿瘤病史及其他家族遗传性疾病史。

查体：双锁骨上、腹股沟等处浅表淋巴结未触及肿大。腹平坦，未见胃肠型及蠕动波，腹壁浅静脉无曲张，腹肌软，无压痛、反跳痛，全腹未触及明显包块，肝、脾肋下未触及。腹部叩呈鼓音，移动性浊音阴性，肝上界于右锁骨中线第6肋间叩及，肝、肾区无叩击痛。肠鸣音5次/分，未闻及气过水音、振音。肛诊：直肠粘膜光滑，未触及肿物、结节，直肠窝未触及肿物，指套退出无染血。

影像学检查：

-02-04肺部CT：双肺微小结节。

-02-04腹部CT：1、考虑胃癌伴胃周淋巴结肿大、肝多发转移，2、乙状结肠壁增厚，建议结合肠镜检查，3、腹膜稍增厚，4、左肾上腺稍增粗，5、左肾囊肿，6、膀胱壁增厚毛糙，请结合临床，7、前列腺增生可能。

图1.-02-04胃原发灶影像

图2.-02-04肝转移影像

胃镜：下部前壁近胃角见一35mm*40mm溃疡型肿物，表皮坏死组织。

病理：低分化腺癌

肿瘤分子病理：IHC：HER2（3+），CD3阳性T细胞占肿瘤区约（10%），CD8：CD3≈2：10，PD-L1（22C3）：CPS=5，PD-L1neg（-），MLH1（95%+），MSH2（95%+），MSH6（95%+），PMS2（90%+）

图3.肿瘤分子病理图像

诊断：胃角低分化腺癌；肝多发转移；cT4aN+M1Ⅳ期；HER2阳性转移性胃癌；PD-L1CPS=5，pMMR。

治疗经过及疗效评估

治疗方案：

-02-06开始予曲妥珠单抗（赫赛汀?）首次mg，后续mg，ivgttd1q3w×6周期，FOLFOX方案×6周期（奥沙利铂mgivgttd1+亚叶酸钙mgivgttd1-2+5-FU3.75gciv48hq2w），PD1单抗mgivgttd1q3w×6周期。

-05-09开始予曲妥珠单抗（汉曲优?）mgivgttd1q3w×2周期，FOLFOX方案×2周期（奥沙利铂mgivgttd1+亚叶酸钙mgivgttd1-2+5-FU3.75gciv48hq2w），PD1单抗mgivgttd1q3w×2周期。

-06-09开始予曲妥珠单抗（汉曲优?）mgivgttd1q3w+替吉奥60mgpobidd1-14q3w维持治疗。

不良反应：患者出现轻微恶心、呕吐现象，经对症处理后好转。

疗效评估：

-02-04（基线CT检查）：胃壁增厚31mm，肝转移灶max60mm*54mm，胃周淋巴结max28mm*20mm。

-03-26（治疗3周期后）：胃壁增厚12mm；肝转移灶max29mm*26mm，胃周淋巴结max17mm*10mm。

-05-25（治疗7周期后）：胃壁增厚7mm；肝转移灶max17mm*16mm，胃周淋巴结max16mm*11mm。

治疗3周期后胃肿物明显缩退，肝转移明显缩退，治疗7周期后，胃肿物继续缩退，肝转移继续缩退，达到部分缓解（PR）；患者无明显不良反应，体重无明显降低。

图4.基线及治疗3周期、7周期后影像对比

病例小结：

该患者为HER2阳性转移性胃癌，无法行根治性手术，治疗目标为姑息性治疗，采用FOLFOX化疗方案联合曲妥珠单抗进行抗HER2治疗，同时该患者PD-L1CPS=5，加用PD-1单抗免疫治疗，经过7个周期的治疗，胃原发灶以及肝转移灶缩小明显，疗效评估为PR。胃癌患者HER2过表达与预后不良及高侵袭性相关，抗HER2治疗能显著提高这类患者的无进展生存（PFS）及总生存（OS)，因此抗HER2治疗地位举足轻重。曲妥珠单抗是针对细胞核HER2基因调控细胞表达的P糖蛋白而研制的重组DNA衍生的人源化IgG型单克隆抗体，是目前应用最主要、最广泛的抗HER2靶向药物，ToGA研究[1]奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗中的基础地位。今年5月，基于KEYNOTE-研究[2]，FDA批准Keytruda（帕博利珠单抗，K药）联合曲妥珠单抗和含氟嘧啶及铂类化疗用于局部晚期不能切除或转移性HER2阳性的胃或胃食管连接部腺癌患者的一线治疗，并在年v5版NCCN指南[3]新增了该方案推荐建议，开启了免疫检查点抑制剂在HER2阳性胃癌中治疗的先河。

根据汉曲优?Ⅲ期临床研究[4]结果显示，汉曲优?与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似。曲妥珠单抗生物类似药得到NCCN-GI指南、CSCO-GI指南的用药推荐，年《中国生物类似药专家共识》指出：生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。在本病例中，患者综合经济等原因，在使用原研曲妥珠单抗6周期有效后，转换为曲妥珠单抗生物类似药（汉曲优?）继续治疗2周期，达到PR，显示出良好的疗效和安全性。

专家点评

陈奕贵主任医师

医院腹部肿瘤内科23区行政副主任、医学硕士、主任医师福建省抗癌协会肿瘤科普专业委员会主任委员福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会副主任委员福建省基层卫生协会基层肿瘤防治分会副主任委员福建省抗癌协会胃癌专业委员会委员福建省海峡肿瘤防治科技交流协会精准医学专业委员会常委福建省医学会疼痛学分会委员中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会委员中国抗癌协会肿瘤营养及支持治疗专业委员会营养支持治疗学组成员中国生命关怀协会疼痛诊疗专业委员会委员

1、HER2阳性晚期胃癌治疗联合策略优势明显

全球约50%的胃癌病例发生在亚洲东部，主要集中在中国。我国胃癌以局部进展期胃癌为主，早期胃癌比例较低。HER2阳性晚期胃癌患者的预后较差，抗HER2靶向治疗联合化疗显著优于单纯化疗。ToGA研究[1]显示，在HER2阳性晚期胃癌患者中，接受曲妥珠单抗联合标准化疗组对比标准化疗组，两者的中位OS分别为16.0个月和11.8个月，风险比HR为0.65（95%CI：0.51～0.83），即抗HER2靶向联合策略能够显著延长患者的OS，且安全性与标准化疗相似。该研究开启了胃癌靶向治疗时代，同时奠定了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的基础地位。

针对HER2阳性晚期胃癌的治疗仍然在不断的优化或研究探索中，包括剂量强度和密度的优化、不同化疗方案的探索以及联合新型免疫治疗、双靶治疗、放疗等。其中，靶向联合免疫及化疗的三联策略已取得里程碑式的成绩，为患者带来了新的希望。KEYNOTE-的Ⅲ期临床试验入组了先前未曾接受过针对转移性疾病治疗的HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，随机1：1两组分别接受帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗（5-FU+顺铂，FP方案）或卡培他滨+奥沙利铂，CAPOX方案），结果显示帕博利珠单抗组的ORR提升了22%，中位反应持续时间（DOR）提升至10.6个月（对照组9.5个月）[2]。此外，另一项探索性研究INTEGA在HER2阳性胃癌中探索去化疗方案，即采用纳武利尤单抗和伊匹木单抗的双免疫组合联合曲妥珠单抗，也期待给我们带来优异的结果。

2、曲妥珠单抗转换用药安全有效

曲妥珠单抗联合化疗是目前HER2阳性晚期胃癌的标准治疗，汉曲优?是曲妥珠单抗的生物类似药，完整的相似性评价证实了汉曲优?与原研曲妥珠单抗疗效等效、安全性相似[4]。曲妥珠单抗生物类似药已得到国内外指南的用药推荐，NCCN-BC[5]、GC指南和年CSCO-BC、GC指南[6-7]均指出生物类似药可以作为曲妥珠单抗的合适替代。本例患者在完成6周期曲妥珠单抗治疗后转换使用汉曲优?继续治疗2周期，影像评估达到PR，后续维持治疗继续使用汉曲优?联合替吉奥，将持续

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