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选自：中华妇产科杂志年6月第55卷第6期

作者：袁光文李晓光李宁姚洪文吴令英

国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北医院妇瘤科

通信作者:吴令英，Email：wulingying

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摘要

目的：探讨外阴黑色素瘤的治疗及预后。

方法：收集年1月1日—年11月30日中国医学科学院北医院收治的原发性外阴黑色素瘤患者，共59例。回顾性分析外阴黑色素瘤的临床特点、治疗方式、生存情况及预后影响因素。随访截止日期为年1月15日，中位随访时间为26.0个月（2~个月）。

结果：（1）临床特点：59例外阴黑色素瘤患者的中位年龄为56岁（18~83岁）；按照美国癌症联合会（AJCC）的分期标准，Ⅰ期18例、Ⅱ期7例、Ⅲ期26例、Ⅳ期8例；38例患者的病变为单发，21例为多发；肿瘤最大直径的范围为0.3~17.0cm；其中17例患者的病灶表面有溃疡。（2）治疗方式：59例外阴黑色素瘤患者中，56例行手术治疗，其中36例行外阴根治性手术、20例因病变局限于单侧外阴行外阴肿瘤局部扩大切除术；3例未行手术治疗，其中1例化疗联合干扰素治疗、1例干扰素治疗、1例放疗。淋巴结处理：56例手术治疗患者中，37例行腹股沟淋巴清扫术，其中24例（65%，24/37）术后病理检查证实有腹股沟淋巴结转移；19例术前影像学检查以及临床查体均未发现腹股沟肿大淋巴结，其中3例行腹股沟淋巴结活检术，1例（1/3）术后病理检查证实有腹股沟淋巴结转移，其余16例未行腹股沟淋巴结手术。术后辅助治疗：56例手术治疗患者中，31例术后辅助化疗，1例辅助放疗，4例干扰素治疗，17例予包含化疗的联合治疗，3例术后未行辅助治疗。（3）生存情况：随访期内，59例外阴黑色素瘤患者的中位生存时间为30.0个月（2.0~.0个月），3年生存率为42.5%，5年生存率为23.8%。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的中位生存时间分别为72.0、45.0、24.0、23.0个月，Ⅰ、Ⅱ期分别与Ⅲ、Ⅳ期比较，差异均有统计学意义（P0.01）；行外阴根治性手术、肿瘤局部扩大切除术患者的中位生存时间（分别为35.0、29.0个月）均明显长于未手术患者（9.0个月，P0.01）；行腹股沟淋巴清扫术、腹股沟淋巴结活检术、未切除腹股沟淋巴结患者的中位生存时间分别为35.0、32.0、30.0个月，3者分别比较，差异均无统计学意义（P0.05）；术后辅助化疗患者的中位生存时间（49.0个月）明显长于术后辅助放疗、干扰素、包含化疗的联合治疗患者（分别为9.0、14.0、26.0个月，P0.01）。（4）预后影响因素：单因素生存分析显示，分期、外阴手术与否、术后辅助治疗方式是影响外阴黑色素瘤患者预后的危险因素（P0.01）；而多因素生存分析显示，仅分期是影响外阴黑色素瘤患者预后的独立危险因素（P0.01）。

结论：外阴黑色素瘤患者的预后差，分期是其独立的预后影响因素，手术联合术后辅助化疗可能获得相对较好的效果。

讨论

外阴黑色素瘤是女性生殖系统非常罕见的恶性肿瘤，同其他部位黑色素瘤一样，其恶性程度高，容易出现局部复发及远处转移。既往研究报道，外阴黑色素瘤患者的5年生存率为5%~55%［3］。本研究中，外阴黑色素瘤患者的5年生存率仅为23.8%；当然，对于局限于外阴的肿瘤，即Ⅰ、Ⅱ期患者的中位生存时间分别达72.0、45.0个月，而存在腹股沟淋巴结转移或者远处转移的患者，即Ⅲ、Ⅳ期患者的中位生存时间分别为24.0、23.0个月。说明，对于该疾病最重要的是能够早期诊断，但是由于该疾病早期病变往往不容易发现或者不易引起重视，加上其恶性程度高、病程短，所以，很多患者发现时已经出现转移，本研究中即有34例患者为Ⅲ~Ⅳ期，占58%（34/59）。

一、外阴黑色素瘤患者外阴及腹股沟淋巴结的手术方式外阴黑色素瘤的预后不良，而放疗和化疗的效果有限，故其最有效的治疗方式为手术治疗［6］。对于外阴原发灶的切除，既往通常采用外阴根治性手术，该术式手术范围大、并发症多，严重影响患者的术后生命质量；且近年来的一些回顾性研究结果显示，根治性手术并不能改善患者的预后［6?10］。本研究中，采用根治性手术和肿瘤局部扩大切除术患者的中位生存时间分别为35.0和29.0个月，前者略长于后者，但差异无统计学意义（P=0.）。说明，对于一些病变比较局限的患者采用肿瘤局部扩大切除术的有效性。越来越多的学者尝试采用肿瘤局部扩大切除术［1］，一般建议，对于厚度1mm的肿瘤，要求切缘距肿瘤1.0cm；厚度为1~2mm的肿瘤，要求切缘距肿瘤1.0~2.0cm；厚度2mm的肿瘤，要求切缘距肿瘤2.0cm。当然，这还有待进一步的前瞻性研究加以证实。

对于腹股沟淋巴结的处理，多项研究报道，腹股沟淋巴结转移是外阴黑色素瘤的独立预后影响因素，既往多参照外阴癌的手术方式，同时行双侧腹股沟淋巴清扫或患侧腹股沟淋巴清扫术。近年来，随着前哨淋巴结检测技术在外阴癌和外阴黑色素瘤中的应用，可有效发现转移淋巴结［11?13］，其假阴性率为4%，与乳腺癌中的结果相当，可以满足分期的需要。美国临床肿瘤学会和外科肿瘤学会也建议，黑色素瘤可采用前哨淋巴结切除术取代区域淋巴清扫术［14］。本研究中，行腹股沟淋巴清扫术、腹股沟淋巴结活检术和未切除腹股沟淋巴结患者的中位生存时间分别为35.0、32.0和30.0个月，3者比较无显著差异，虽然后两者均为术前影像学检查以及临床查体未发现肿大淋巴结，但也可说明，在此条件下不行淋巴清扫术可能也是可行的，这与前述的前哨淋巴结切除的目的一样，是为了缩小手术范围，减少术后并发症，从而提高患者的术后生命质量。当然，与前哨淋巴结检测技术需要提高前哨淋巴结的检出率和阴性预测值一样，采用这一处理方式的前提是要提高术前影像学检查的分辨率，其安全性还有待进一步研究的证实。

二、外阴黑色素瘤的术后辅助治疗

黏膜黑色素瘤由于更容易侵犯血管，更容易出现复发、转移，故其术后辅助治疗更为重要，但由于病例数相对较少，其治疗方案主要参考皮肤黑色素瘤的治疗方案。常用辅助治疗方式包括大剂量的干扰素治疗和化疗［4，15］。常用化疗药物有氮烯咪胺、替莫唑胺和铂类药物。Lian等［16］报道了1项前瞻性随机分组的Ⅱ期临床试验，比较了黏膜黑色素瘤术后接受观察、大剂量干扰素治疗、替莫唑胺联合顺铂化疗3种方案，结果显示，3组患者的无复发生存时间分别为5.4、9.4和20.8个月，总生存时间分别为21.2、40.4和48.7个月，替莫唑胺联合顺铂化疗组明显延长了无复发生存时间。本研究中，术后采用辅助化疗患者的中位生存时间达到了49.0个月，明显优于采用其他辅助治疗方式者；进一步分析，术后化疗患者中Ⅰ~Ⅱ期占61%，而其余术后辅助治疗方式患者中Ⅰ~Ⅱ期仅占24%，这一分期比例的不均衡也是造成生存时间差异的原因之一，因此，术后辅助化疗是否为外阴黑色素瘤的首选方案还有待进一步研究证实。

近年来的多项研究结果显示，可手术切除的Ⅲ期皮肤黑色素瘤患者中，术后应用免疫检查点抑制剂治疗能够改善其预后［17?19］。针对Ⅲ期皮肤黑色素瘤完全切除术后患者的随机对照试验［临床试验注册号（NCT）］，将患者随机分为伊匹木单抗组和对照组，结果显示，伊匹木单抗组患者的5年无复发生存率为40.8%，对照组为30.3%；伊匹木单抗组患者的5年总生存率为65.4%，对照组为54.4%；但伊匹木单抗组免疫相关的3~4级不良事件发生率达41.6%，而对照组为2.7%［17］。比较纳武单抗与伊匹木单抗在Ⅲb、Ⅲc、Ⅳ期黑色素瘤患者术后辅助治疗中疗效的Ⅲ期临床试验（CheckMate）显示，纳武单抗组、伊匹木单抗组患者的12个月无复发生存率分别为70.5%和60.8%，纳武单抗组患者的死亡风险下降了35%（HR=0.65，P0.01），且其3~4级不良反应的发生率（14.4%）显著低于伊匹木单抗组（45.9%）［18］。针对完全切除的Ⅲ期黑色素瘤患者术后随机接受派姆单抗和安慰剂治疗的Ⅲ期临床试验（KEYNOTE?）显示，派姆单抗组患者的1年无复发生存率为75.4%，安慰剂组为61.0%，派姆单抗组的复发风险下降了43%［19］。由于黏膜黑色素瘤罕见，病例数少，目前术后辅助程序性细胞死亡受体1（PD?1）抑制剂与干扰素的研究正在进行中。本研究中，由于纳入患者的时间跨度较大，仅有近年来治疗的4例患者术后采用了化疗联合免疫治疗，其中位生存时间为16.5个月，因病例数太少，难以评估其临床意义。因此，对于黏膜黑色素瘤患者术后应用免疫检查点抑制剂是否能够改善其预后还有待进一步的研究证实。另外，分子靶向治疗药物在黑色素瘤的治疗中也取得了很大的进展，在黏膜黑色素瘤中，12%左右的患者存在鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）突变，可能从BRAF抑制剂维莫非尼的治疗中获益［20?21］；10%左右的患者存在酪氨酸激酶原癌基因（C?KIT）突变，可能会从C?KIT抑制剂伊马替尼的治疗中获益［22?23］。但是，目前的研究均为回顾性或者Ⅰ、Ⅱ期临床试验，还有待进一步研究证实其有效性。

三、外阴黑色素瘤的预后影响因素

本研究中，单因素生存分析显示，分期、外阴手术与否、术后辅助治疗方式是影响外阴黑色素瘤患者预后的危险因素；而多因素生存分析显示，仅分期是影响外阴黑色素瘤患者预后的独立危险因素。说明，对于外阴黑色素瘤，外阴手术与否、腹股沟淋巴结手术方式、术后辅助治疗方式均不能独立影响其预后。

综上所述，外阴黑色素瘤患者的预后差，分期是独立的预后影响因素，所以，早期发现和诊断是改善其预后的重要方式。手术联合术后辅助化疗可能获得相对较好的效果，但是随着基因检测技术以及越来越多的靶向治疗药物的出现，外阴黑色素瘤很可能也会与皮肤黑色素瘤一样，很快进入靶向治疗的时代，特别是对于晚期患者，靶向治疗可能改善其预后，当然这些都还需要进一步的研究加以证实。

参考文献：略

本文编辑：姚红萍

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